I pazienti che sono affetti da osteoporosi e coloro che sviluppano metastasi ossee da tumori solidi manifestano comunemente eventi scheletro- correlati (SRE) tra cui annotiamo ad esempio fratture, compressioni midollari. Questi eventi,  sono associati a un notevole carico di dolore che porta ad una notevole compromissione della qualità della vita e ridotta sopravvivenza.  È stato dimostrato che gli SRE sono ridotti da terapie a base di anti-osteoclastanti come i bifosfonati (ad es. RANK) lig-and (RANKL) inibitori (ad es. denosumab). [1]

BIFOSFONATI

Definizione

I Bifosfonati (BP) sono un gruppo di farmaci polifosfati a catena breve che riducono sia il riassorbimento sia la formazione di osso interessando la struttura cristallina basica dell’idrossiapatite, se somministrati in modo appropriato, questi farmaci sono ben tollerati e hanno un eccellente efficacia.

Non Amino-Bifosfonati e Amino-Bifosfonati

Dal punto di vista chimico, i bifosfonati si dividono in non-amino bifosfonati (bifosfonati di prima generazione) ed amino-bifosfonati (bifosfonati di seconda generazione) a seconda della presenza o meno di un atomo di azoto nella formula di struttura. Questi ultimi a loro volta si dividono in amino-bifosfonati con e senza anello eterociclico.

Utilizzo

Questo tipo di terapia è diventato il gold standard per il trattamento e la prevenzione di varie patologie del metabolismo osseo, tra cui l’osteoporosi e la malattia di Paget, e per problematiche di tipo oncologico, sia per la prevenzione di possibili secondarismi ossei, sia in pazienti affetti da tumori solidi e non come il mieloma multiplo, tumori prostatici, tumori seno e tumori renali.

Il loro diffuso utilizzo, è principalmente correlato alla capacità di questi farmaci di inibire il normale turnover osseo andando ad agire in particolare sull’ attività osteoclastica rallentando quindi il riassorbimento osseo mediante l’inibizione della farnesil-pirofosfato-sintetasi, enzima fondamentale per la sopravvivenza degli osteoclasti.

Questa classe di farmaci è correlata ai pirofosfati, composti ampiamente utilizzati in ambito sanitario (ad esempio per le scintigrafie o per la realizzazione di paste dentifricie) poiché proprio come i pirofosfati, i bifosfonati disturbano la cristallizzazione del fosfato di calcio e ne inibiscono la dissoluzione in vitro e inibiscono la calcificazione in vivo.

La sostanziale differenza tra questi due composti tuttavia risiede nella sequenza P-C-P presente nei bifosfonati.

Importante caratteristica di queste molecole è la presenza di due catene laterali, R1 e R2, che ne condizionano l’affinità, la potenza relativa e il profilo di tossicità.

R1, catena corta, è responsabile del legame con la matrice ossea mineralizzata, mentre la catena R2, alla base delle proprietà biologiche di questa molecola, varia da composto a composto.
Proprio questa differenza strutturale, caratterizzata dalla presenza di un atomo di carbonio che va a sostituire l’atomo di ossigeno e in particolare dalla catena R2, consente la formazione di un gran numero di legami con diverse catene laterali.

Tutti questi legami sono inoltre caratterizzati da una forte affinità per gli ioni metallici come calcio e ferro e questo rende i bifosfonati farmaci resistenti alla scissione idrolitica da parte delle pirofosfatasi dell’organismo e questo ne facilita l’accumulo nel tessuto osseo ed un’emivita piuttosto importante.

Per quanto riguarda invece l’attività anti-riassorbitiva di queste molecole, da composto a composto sono riscontrate numerose variazioni .

Gli effetti sulla mineralizzazione invece non sono suscettibili a variazioni.

Farmacocinetica dei Bifosfonati


Esiste più di una via di somministrazione di queste molecole.

Nello specifico, questa tipologia di farmaco, può essere assunta per via orale e per infiltrazione (endovenosa e intramuscolare). Come noto, la via di somministrazione può condizionare in maniera importante la biodisponibilità della molecola nell’ organismo.

I Bifosfonati assunti per via orale (OS) sono assorbiti a livello del tratto gastrointestinale, soprattutto nel duodeno, sono farmaci dose-dipendenti e a causa della loro scarsa lipofilia sono scarsamente assorbiti (ossia solo per circa lo 0,5-2%) e al contempo risulta essere anche piuttosto esigua l’emivita.

La somministrazione endovenosa (IV) e quella intramuscolare (IM) invece garantiscono una biodisponibilità del 100%, per cui si raggiunge rapidamente una dose elevata al livello del torrente ematico.

Il farmaco effettivamente biodisponibile infine si lega all’idrossiapatite ossea e viene rilasciata di nuovo quando il tessuto osseo è riassorbito.

Dopo circa 12-24 ore, solo il 20-50% della molecola è biodisponibile all’osso, il resto viene rapidamente espulso dall’ apparato escretore.

Nella terapia dell’osteoporosi postmenopausale, essendo necessaria una quantità inferiore di farmaco rispetto a patologie neoplastiche, viene tendenzialmente preferita come via di somministrazione dei Bifosfonati quella Orale (OS).

I Bifosfonati non agiscono in maniera omogenea sulle varie ossa dell’organismo, questi, avendo infatti una maggiore affinità con l’idrossiapatite, vanno ad agire in particolare sulle ossa spugnose, sulle estremità articolari e sulle ossa mascellari.

(questo spiegherebbe quindi anche il motivo per cui le osteonecrosi insorgono a carico di tali ossa) [2,3,4,5]

La ricerca si è concentrata sullo sviluppo di bifosfonati con potenti effetti anti-riassorbimento in modo che possano essere utilizzati a concentrazioni sufficientemente basse senza effetti significativi sulla mineralizzazione.

Le potenze anti-riassorbimento dei bifosfonati recentemente sviluppati, come l’acido zoledronico, sono ad oggi 10.000 volte più potenti rispetto ai bifosfonati come l’etindronato definiti di prima generazione. [6]

Denosumab

Il Denosumab, (precedentemente noto come AMG 162, Amgen),  è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante che si lega al RANKL , il principale mediatore della differenziazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti,e che porta agli stessi effetti endogeni dell’osteoprotegerina.

L’inibizione del RANKL mediata da denosumab sopprime lo sviluppo e la funzione degli osteoclasti, che a sua volta riduce la distruzione ossea indotta dal cancro e diminuisce la crescita del tumore scheletrico

Rispetto ai bifosfonati, la terapia con denosumab fornisce un’efficacia superiore e una migliore tollerabilità, con il vantaggio di non avere una tossicità renale nota , e un minor numero di reazioni di fase acuta.

Viene commercializzato nel formato di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita da 60 mg.

La dose raccomandata è 60 mg di denosumab somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio a cui viene tendenzialmente associato un supplemento di calcio e vitamina D.

Target: Questo farmaco viene utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi, in particolar modo nelle donne in post-menopausa, a cui l’ assunzione di questo principio attivo, riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore.

Questa classe di farmaci viene anche adoperata per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ed aumentato rischio di fratture e anche in questo specifico caso, si riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali.

Altro impiego, è quello per il trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine in pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura

Meccanismo d’azione: Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l’attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell’interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare.

Effetti farmacodinamici: secondo quanto riportato dagli studi dell’ EMA (European Medicines Agency) Il trattamento con Prolia (Denosumab) ha ridotto rapidamente il turnover osseo, raggiungendo il nadir per il marcatore sierico di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX) (riduzione dell’85%) in 3 giorni. La riduzione del CTX si è mantenuta per tutto l’intervallo di somministrazione. Al termine di ogni intervallo di somministrazione,

le riduzioni del CTX risultavano parzialmente attenuate da una riduzione massima ≥ 87% a circa ≥ 45% (range 45-80%), riflettendo la reversibilità degli effetti di Prolia sul rimodellamento osseo una volta che i livelli sierici diminuiscono. Tali effetti si sono mantenuti continuando il trattamento con Prolia. I marcatori di turnover osseo raggiungevano in genere i livelli pre-trattamento entro 9 mesi dall’ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento, le riduzioni del CTX indotte da denosumab erano simili a quelle osservate in pazienti naïve che iniziavano il trattamento con denosumab

Il Denosumab è associato a un rischio significativamente più elevato di sviluppare MRONJ (1,8%) rispetto ai bifosfonati e in particolare rispetto all’ Acido zolendronico (1.3%) , che statisticamente risulta il più pericoloso tra i vari bifosfonati per quanto concerne il rischio di sviluppare una lesione osteonecrotica delle ossa mascellari.

Ad tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative rispetto alla prognosi delle BRONJ e DRONJ. [7,8,9,10,]

L’ OSTEONECROSI DEI MASCELLARI (MRONJ)

MRONJ e Definizione

“L’osteonecrosi delle ossa mascellari associata a farmaci (MRONJ) è un evento avverso farmaco-correlato, caratterizzato dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia, in assenza di un pregresso trattamento radiante”.

Questa definizione si basa su questi 3 parametri:

1. trattamento in corso o precedente con agenti antiriassorbitivi o antiangiogenici
2. osso mascellare esposto o osso che può essere sondato attraverso una fistola intraorale o  extraorale nella regione maxillo-facciale che ha per- resistito per più di 8 settimane
3. nessuna storia di radioterapia o metastasi delle ossa mascellari [11]

Fattori di rischio

Poiché l’ONJ è una malattia multifattoriale, è difficile individuare una precisa causa eziologica e l’accumulo di fattori di rischio determina un aumento della probabilità di manifestazione dell’osteonecrosi.

Vari studi hanno identificato molteplici potenziali fattori di rischio, divisibili in condizioni locali e sistemiche.

I fattori di rischio locali possono essere:

• bassa igiene orale
• chirurgia dento-alveolare
• infiammazione periapicale e parodontale
• protesi dentarie incongrue
• presenza di particolari strutture anatomiche.

Tra i fattori sistemici ricordiamo invece:

• diabete
• osteoporosi
• osteopetrosi
• malattia di Paget
• uso di steroidi. [12,13]

Dalle prime segnalazioni da parte di Marx di lesioni osteonecrotiche correlate all’ assunzione di farmaci (MRONJ) a partire dal 2003 , in merito a questo argomento, sono stati intrapresi numerosi studi per cercare di capire esattamente quale fossero le condizioni e le cause che portavano allo sviluppo di tale patologia.

Attualmente l’osteonecrosi delle mascelle (ONJ) secondaria alla terapia con bifosfonati (BP) è un problema di salute emergente che può essere associato a una significativa morbilità come disfunzione orale, ridotta capacità alimentare, dolore ed estetica compromessa, con conseguente scarsa qualità della vita nei pazienti affetti.

Secondo quanto stabilito dall’ update della position paper della AAOMS del 2014 in riferimento alla correzione della stessa definizione risalente all’ anno 2009, si raccomanda di modificare la nomenclatura dell’osteonecrosi della mascella correlata ai bifosfonati passando quindi dal termine di BRONJ a quello di MRONJ, (osteonecrosi della mascella correlata a terapia medica).

Il cambiamento è giustificato per accogliere il numero crescente di casi di osteonecrosi che coinvolgono la mascella e la mandibola associate ad altre terapie antiriassorbitive con anticorpi monoclonali/antiangiogenici come denosumab (inibitore di RANKL), bevacizumab (inibitore di VEGF-A, fattore di crescita avascolare), sunitinib (inibitore della tirosin-chinasi) e temsirolimus (inibitore specifico di mTOR) sono altri [14,15,16]

Stadi della malattia

Stadio MRONJ	Condizioni Cliniche	Tipologia di Trattamento
A rischio	Presenza di osso necrotico in pazienti che sono stati trattati con bifosfonati orali o per via endovenosa negativa	Nessun trattamento indicato Istruzione del paziente
Stadio 0	Nessuna evidenza clinica di osso necrotico, ma riferiti segni e sintomi clinici non specifici	Gestione sistemica, uso di antidolorifici e antibiotici
Stadio 1	Osso esposto e necrotico in pazienti asintomatici senza evidenza di infezione	-Risciacquo orale antibatterico -Follow-up clinico su base trimestrale -Educazione del paziente e revisione delle indicazioni per l’uso continuato della BP
Stadio 2	-Osso esposto e necrotico associato a infezione. -Presenza di dolore ed eritema nella regione dell’osso esposto, con o senza drenaggio purulento	Debridement superficiale per controllo del dolore e per alleviare l’irritazione dei tessuti molli associato a Terapia antibiotica e risciacqui con collutorio orale antibatterico
Stadio 3	Osso necrotico esposto in pazienti con dolore ed eritema e uno o più dei seguenti sintomi: -osso esposto e necrotico che si estende oltre la regione dell’osso alveolare, (bordo inferiore e ramo della mandibola, seno mascellare, osso zigomatico) -frattura patologica -fistola extraorale o comunicazione orale- antrale / orale-nasale osteolisi che si estende al bordo inferiore della mandibola o al pavimento del seno mascellare	Debridement / resezione chirurgica per un sollievo prolungato di dolore e infezione associato a terapia antibiotica e controllo del dolore e sciacqui con collutorio orale antibatterico

Tabella 1. Tabella stilata secondo le indicazioni AmericanAssociation of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS).

 

Diagnosi clinica e radiologica [11]

 

Clinica:

Segno clinico maggiore:

• Esposizione osso necrotico (Cavo orale)

 

Segno clinico minore:

• Alitosi
• Ascesso odontogeno
• Asimmetria mandibolare
• Dolore
• Fistola (intra ed extra orale)
• Fuoriuscita liquido dal naso
• Mobilità dentale
• Secrezioni purulente
• Segno di Vincent
• Trisma
• Tumefazione tessuti molli

 

Radiologica:

OPT

Segni precoci:

• Ispessimento cresta alveolare e lamina dura
• Persistenza alveolo post-estrattivo
• Sequestro
• Allargamento spazio parodontale

 

Segni tardivi:

• Frattura patologica
• Ispessimento canale osseo Nervo Alveolare Inferiore
• Osteosclerosi diffusa
• Radiopacità seno mascellare
• Reazione periostale

 

TC

Segni precoci:

• Erosione corticale
• Ispessimento cresta alveolare e lamina dura
• Ispessimento trabecolare
• Osteosclerosi midollare focale
• Persistenza alveolo post- estrattivo
• Sequestro
• Allargamento spazio parodontale

 

Segni tardivi:

• Osteolisi seno mascellare
• Osteosclerosi zigomo e/o palato duro
• Reazione periostale
• Sinusite
• Osteosclerosi diffusa
• Ispessimento canale osseo Nervo Alveolare Inferiore
• Fistola oro-antrale
• Frattura patologica

 

Trattamento

La malattia può progredire nonostante la chirurgia e l’interruzione della terapia con bifosfonati. [17]

L’obiettivo principale del trattamento MRONJ è migliorare la qualità della vita dei pazienti riducendo i sintomi.

La rimozione chirurgica dell’osso necrotico è obbligatoria per la massima risoluzione delle lesioni MRONJ, principalmente nelle fasi avanzate.

Prima di intraprendere qualsiasi terapia con farmaci della classe dei bifosfonati pazienti dovrebbero essere informati del rischio di osteonecrosi.

Dentisti e chirurghi orali devono rimuovere con giudizio tutte le infezioni dentali prima o entro poche settimane dall’inizio della terapia con bifosfonati in questa popolazione ad alto rischio.

I risultati di questa revisione sistematica suggeriscono che una terapia adiuvante concomitante con l’approccio conservativo chirurgico o medico standard può offrire un vantaggio ad un approccio conservativo chirurgico o medico standard esclusivamente

Nei pazienti oncologici che assumevano bifosfonati per via endovenosa, il tempo medio dall’avvio della terapia allo sviluppo della necrosi ossea dei mascellari è stato segnalato in un periodo di tempo di circa 2 anni (25 mesi), anche se molti casi si verificano prima. [18]

Le visite di controllo di routine per profilassi, le sedute di mantenimento di igiene orale e di ablazione del tartaro, il controllo della carie e conseguente terapia conservativa o endodontica, sono fondamentali per il mantenimento della salute e della corretta funzionalità dell’apparato stomatognatico

 

Medical  treatment

Consiste nella  somministrazione di antibiotici, generalmente amoxicillina (posologia: 1g ogni 8h), metronidazolo ( posologia: 500 mg ogni 6h) e collutori a base di clorexidina 0,2%. che vengono associati ad un ciclo di visite di follow-up ogni 3-6 mesi.

Questo tipo di trattamento ha portato una miglioramento pari a circa il 27,2% dei casi e alla totale remissione della patologia nel 17,6% dei pz trattati

Secondo il position paper dell’AAOMS , il trattamento conservativo con collutori antimicrobici e terapia antibiotica è tuttavia limitato ai primi stadi della lesione.  [21]

 

Ozono terapia

Anche l ‘uso dell’ozonoterapia risulta essere una scelta terapeutica efficace per il trattamento delle MRONJ grazie alle sue proprietà farmacologiche.

L’ ozono infatti ha la capacità di preservare e/o stimolare il sistema antiossidante (bloccando la via xanthine/ xanthine ossidasi attiva nella sintesi di radicali liberi) e di agire come stimolatore della circolazione sanguigna, stimolando la circolazione sanguigna aumentando il numero di globuli rossi e la concentrazione dell’emoglobina , migliorando diapesi e fagocitosi e infine stimolando la fagocitosi quindi il sistema immunitario [13,19]

 

Laser

Le lesioni BRONJ recidivanti possono essere gestite anche mediante un intervento chirurgico laser assistito, un esempio di ciò viene fornito dall’ operato di Vescovi e Stu ̈binger che hanno utilizzato con successo un laser Er: YAG per effettuare un debridement di osso necrotico

Grazie all’elevato grado di affinità di questa lunghezza d’onda per l’acqua e l’idrossiapatite, questa tecnica può essere utilizzata anche per operazioni conservative in cui l’osso necrotico viene vaporizzato fino a raggiungere un osso sano.

Inoltre, un ulteriore vantaggio del laser Er: YAG è la sua azione battericida e possibile biostimolatoria, che accelera la guarigione di entrambi i tessuti molli e ossei rispetto ai trattamenti convenzionali.

La tecnica chirurgica laser assistita (LLLT) prevede l’utilizzo di Er: YAG, un laser allo stato solido dove il mezzo attivo è un cristallo di granato di ittrio-alluminio drogato con erbio.

La lunghezza d’onda della radiazione di questo laser è 2,94 μm, ma la caratteristica che principalmente rende questa tecnica così importante per il trattamento delle lesioni osteonecrotiche indotte dalla somministrazione di bifosfonati è l’azione battericida e biostimolatoria che il raggio ha sui tessuti e quindi in particolar modo sull’ osso (biomodulazione).

Probabilmente questo meccanismo biostimolatorio ha alla base un principio fotochimico: l’energia assorbita da i cromofori intracellulari, in particolare mitocondriali viene convertito in energia metabolica per azione a livello della catena respiratoria mitocondriale [19,21].

LLLT del tessuto osseo provoca un aumento della quantità di mRNA usato per sintetizzare il collagene di tipo I e quindi stimola la formazione e la riparazione del tessuto osseo [23, 22].

Per la gestione BRONJ-BP, l’uso di LLLT, in combinazione con un trattamento medico o chirurgico può dare ottimi risultati in termini di vascolarizzazione, rigenerazione dell’osso, riduzione di dolore e segni di flogosi.

L’’effetto battericida del laser utilizzato a queste lunghezze d’onda potrebbe aiutare nel trattamento BRONJ riducendo il rischio di contrarre un’infezione secondaria da agenti come Actinomyces, Candida spp. e anaerobi

L’osso, in particolar modo le componenti idrossiapatite e acqua, è caratterizzato da un elevato coefficiente di assorbimento per questo laser Er: YAG ed è per questo motivo che è possibile trattare facilmente sia i tessuti molli che quelli ossei tramite il processo di ablazione fisica termicamente indotta.

Essendo il laser molto assorbito dai tessuti, solo poca energia termica residua dopo il processo risultando quindi basso il rischio di danneggiare i tessuti circostanti.

Questa tecnica è comparabile in termini di taglio ed efficienza con gli strumenti rotanti convenzionali.

Il laser funziona con impulsi con una frequenza di ripetizione compresa tra 4 e 50 Hz; la durata

In conclusione,è possibile osservare che un approccio chirurgico conservativo precoce con laser Er: YAG associato a LLLT, per ONJ indotto da BP potrebbe essere considerato più efficiente rispetto alla terapia medica o ad altre tecniche convenzionali. [23,22]

 

Chirurgia

L’approccio chirurgico prevede l’asportazione dell’osso necrotico ed è generalmente consigliato per gli stadi più avanzati e o terminali della MRONJ.

L’intervento chirurgico rappresenta il rischio di recidiva con estensione delle aree di esposizione ossea e aggravamento dei sintomi. Diverse alternative e terapie aggiuntive (laser a basso livello, ossigeno iperbarico, ozono terapia) e diversi agenti biologici (contribuzione piastrinica autologa, concentrati, fattori di crescita e differenziazione ricombinanti, ormone paratiroideo) sono stati proposti in letteratura con risultati positivi.

Programmare un’ intervento chirurgico dovrebbe quindi rappresentare l’ estrema ratio per la risoluzione di questa problematica.

Gli interventi chirurgici dovrebbero quindi essere indirizzati quindi a trattare in sala operatorie i pazienti che non solo necessitano di rimuovere le aeree osteonecrotiche ma al contempo anche la necessità di ad esempio utilizzare placche di fissaggio ed osteosintesi per evitare conseguenti problematiche come fratture e/o resezioni en-block e innesti ossei maggiori ( fibula, cresta iliaca, teca cranica,…)

 

Conclusione

È difficile confrontare i risultati delle diverse terapie BRONJ per ragioni reciprocamente non esclusive: in primo luogo, la definizione di successo della terapia non è stata universalmente definita, e in particolare gli studi a favore dei regimi di terapia medica spesso considerano il mantenimento dello status come successo.

 

Bibliografia

1. Pittman K, Antill YC, Goldrick A, Goh J, de Boer RH. Denosumab: Prevention and management of hypocalcemia, osteonecrosis of the jaw and atypical fractures. Asia Pac J Clin Oncol. 2017 Aug;13(4):266-276. doi: 10.1111/ajco.12517. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27862983.
2. E.Marx (2009) “L’ osteonecrosi dei Mascellari da Bifosfonati”
3. “Osteonecrosi dei mascellari da Bifosfonati” | Torrinomedica sito web
4. “Bisphosphonates, and bone”, J.Glowacki, The Orthopaedic journal at Harvard medical school/ J Glowacki – Ortho J Harvard Med School, 2005 orthojournalhms.org
5. “Farmacologia in odontoiatria” , M.A. Roxas, A.p.Caputi, M. Del Tacca p. 251
6. Michael R. McClung, M.D.,E. Michael Lewiecki, M.D.,Stanley B. Cohen, M.D.,Michael A. Bolognese, M.D., “ Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density ”, N Engl J Med 2006; 354:821-831
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/prolia-epar-product-information_it.pdf
8. Limones A, Sáez-Alcaide LM, Díaz-Parreño SA, Helm A, Bornstein MM, Molinero-Mourelle P. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2020 May 1;25(3):e326-e336. doi: 10.4317/medoral.23324. PMID: 32271321; PMCID: PMC7211372.
9. Thosani S, Hu MI. Denosumab: a new agent in the management of hypercalcemia of malignancy. Future Oncol. 2015;11(21):2865-2871. doi:10.2217/fon.15.232
10. Definizione-di-ONJ.pdf” SIPMO Ottobre 2017 https://www.sipmo.it
11. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw after short therapy 
with alendronate: diagnosis and treatment? ippolito*, l. Sardelli, r. 
Parrulli, F. Pavanelli, c. Marchetti Unit of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Biomed- ical and Neuromotor Science (DIBINEM), Alma Mater Studio- rum, University of Bologna, Bologna, Italy
12. A gyógyszer által indukált állcsontnecrosis-kockázat mértékének meghatározása az általános fogorvosi gyakorlatban, Anna Zurányi 1 , Enikő Vasziné Szabó 1 and Zsuzsanna Tóth , Feb 2019 pg. 243–251
13. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghloo T, Mehrotra B et al., American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938- 56.
14. Ficarra 2015 “Manuale di patologia e medicina orale” III ed.
15. Steybe, D., Voss, P.J., Ermer, M.A. et al. Necrotizing fasciitis as a complication of osteonecrosis of the jaw related to oral bisphosphonate application in a patient with osteoporosis: a case report. Oral Maxillofac Surg 23, 83–89 (2019).

16. R. Hupp, E. Ellis III, M. R. Tucker Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery 6 ed. 2014
17. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeon position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws—2009 update. J Oral Maxillofac Surg 67:2–12, 2009.
18. Bocci V. Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or medically useful. Mediators Inflamm 2004;13:3–11.?
19. Babior BM, Takeuchi C, Ruedi J, Gutierrez A, Wentworth Jr P. Investigating antibody- catalyzed ozone generation by human neu- trophils. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:3031–4.
20. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca JP, et al. Surgical approach with Er:YAG laser on osteone- crosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT). Lasers Med Sci 2010;25:101–13.
21. Stu ̈binger S, Dissmann JP, Pinho NC, Sal- damli B, Seitz O, Sader R. A preliminary report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Surg Med 2009;41:26–30.