MRONJ e Definizione

L’osteonecrosi delle ossa mascellari farmaco correlata (MRONJ) è una patologia caratterizzato dalla distruzione e necrosi progressiva dell’osso mandibolare e/o mascellare in pazienti in assenza di un pregressa/concomitante radioterapia e in trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia

Questa definizione si basa su questi 3 parametri:

1. Persistente (almeno 8 settimane)  esposizione ossea maxillo-facciale sondabile mediante fistola
2. Radioterapia assente nell anamnesi patologica
3. Terapia anti riassorbitiva  [7,1]

l’ONJ è una malattia multifattoriale, è difficile individuare una precisa causa eziologica e l’accumulo di fattori di rischio determina un aumento della probabilità di manifestazione dell’osteonecrosi.

Vari studi hanno identificato molteplici potenziali fattori di rischio, divisibili in condizioni locali e sistemiche.

Fattori di rischio locali	Fattori di rischio sistemici
Protesi dentali incongrue	Osteoporosi
Strutture anatomiche particolari	Osteopetrosi
Scarsa igiene orale	Diabete
Chirurgia dento-alveolare	Malattia Paget
	Terapie steroide

[2,3]

Bifosfonati [10]

I bifosfonati sono analoghi pirofosfati contenenti un legame P–C– P.

Sono composti con alta affinità per l’idrossiapatite, ciò porta all’inibizione del reclutamento degli osteoclasti e all’ attività degli stessi con conseguente riduzione del riassorbimento osseo. Il grado di potenza dei bifosfonati dipende dalla lunghezza della catena laterale

I bifosfonati comunemente utilizzati in terapia sono: alendronato, risedronato, e zoledronato. trattamento dell’osteoporosi e nel morbo di Paget, prevenzione delle complicanze ossee in pazienti oncologici

Denosumab [8,9,7]

Denosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero mediante tecnologia del DNA ricombinante che impedisce il legame dell’attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-Β (RANK) (RANKL) al RANK sugli osteoclasti, sopprimendo così il riassorbimento osseo. [7,9]

Viene utilizzato per:

– il trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini ad aumentato rischio di fratture.

• Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture
• Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine in pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura [8]

Manifestazioni clinico-radiologiche

Segni Clinici

Esposizione osso necrotico (Cavo orale)	Fistola (intra ed extra orale)
Dolore	Tumefazione tessuti molli
Secrezioni purulente

	Segni Radiologici
Segni precoci	Ispessimento cresta alveolare e lamina dura	Persistenza alveolo post-estrattivo
	Sequestro	Allargamento spazio parodontale
Segni tardivi	Frattura patologica	Ispessimento canale osseo Nervo Alveolare Inferiore
	Reazione periostale diffusa	Osteosclerosi diffusa

Trattamento

La malattia può progredire nonostante la chirurgia e l’interruzione della terapia con bifosfonati. [4]

L’obiettivo principale del trattamento MRONJ è migliorare la qualità della vita dei pazienti riducendo i sintomi.

La rimozione chirurgica dell’osso necrotico è obbligatoria per la massima risoluzione delle lesioni MRONJ, principalmente nelle fasi avanzate.

Prima di intraprendere qualasi terapia con farmaci della classe dei bifosfonati pazienti dovrebbero essere informati del rischio di osteonecrosi.

Dentisti e chirurghi orali devono rimuovere con giudizio tutte le infezioni dentali prima o entro poche settimane dall’inizio della terapia con bifosfonati in questa popolazione ad alto rischio.

Le visite di controllo di routine per profilassi, le sedute di mantenimento di igiene orale e di ablazione del tartaro, il controllo della carie e conseguente terapia conservativa o endodontica, sono fondamentali per il mantenimento della salute e della corretta funzionalità dell’apparato stomatognatico

Medical treatment

Consiste nella somministrazione di antibiotici (generalmente amoxicillina con o senza associazione di acido clavulanico e metronidazolo) collutori a base di clorexidina 0,2%. che vengono associati ad un ciclo di visite di follow-up ogni 3-6 mesi.

Secondo il position paper dell’AAOMS, il trattamento conservativo con collutori antimicrobici e terapia antibiotica è tuttavia limitato ai primi stadi della lesione. [6]

Ozono terapia

Anche l’uso dell’ozonoterapia: risulta essere una scelta terapeutica efficace per il trattamento delle MRON grazie alle sue proprietà farmacologiche.

L’ ozono infatti ha la capacità di preservare e/o stimolare il sistema antiossidante e di agire come stimolatore della circolazione sanguigna, stimolando la circolazione sanguigna aumentando il numero di globuli rossi e la concentrazione dell’emoglobina, migliorando diapesi e fagocitosi e infine stimolando la fagocitosi quindi il sistema immunitario [3,5]

Laser

Le lesioni BRONJ recidivanti possono essere gestite anche mediante un intervento chirurgico laser assistito (es.laser Er: YAG) per effettuare un debridement di osso necrotico

Grazie all’elevato grado di affinità di questa lunghezza d’onda per l’acqua e l’idrossiapatite, questa tecnica può essere utilizzata anche per operazioni conservative in cui l’osso necrotico viene vaporizzato fino a raggiungere un osso sano.

Chirurgia

L’approccio chirurgico prevede l’asportazione dell’osso necrotico ed è generalmente consigliato per gli stadi più avanzati e o terminali della MRONJ.

Programmare un’ intervento chirurgico dovrebbe quindi rappresentare l’ estrema ratio per la risoluzione di questa problematica

Gli interventi chirurgici dovrebbero quindi essere indirizzati quindi a trattare in sala operatorie i pazienti che non solo necessitano di rimuovere le aeree osteonecrotiche ma al contempo anche la necessità di ad esempio utilizzare placche di fissaggio ed osteosintesi per evitare conseguenti problematiche come fratture e/o resezioni en-block e innesti ossei maggiori ( fibula, cresta iliaca, teca cranica,…)

Bibliografia

1. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw after short therapy with alendronate: diagnosis and treatment ippolito*, I. Sardelli, r. Parrulli, F.

Pavanelli, c. Marchetti Unit of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Biomed- ical and Neuromotor Science (DIBINEM), Alma Mater Studio- rum,University of Bologna, Bologna, Italy

2. A gyógyszer által indukált állcsontnecrosis-kockázat mértékének meghatározása az általános fogorvosi gyakorlatban, Anna Zurányi 1 , Enikó Vasziné Szabó 1 and Zsuzsanna Tóth , Feb 2019 pg. 243-251
3. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghloo T, Mehrotra Bet al., American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw-2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938-56. 2023
4. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeon position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws-2009 update. J Oral Maxillofac Surg 67:2-12, 2009, 2023
5. Babior BM, Takeuchi C, Ruedi J, Gutierrez A, Wentworth Jr P. Investigating antibody- catalyzed ozone generation by human neutrophils. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:3031-4. 2023
6. Stu-binger S, Dissmann JP, Pinho NC, Sal- damli B, Seitz O, Sader R. A preliminary report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Sure Med 2009;41:26-30, 2023
7. Commissione di esperti della Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale (SICMF) e della Società Italiana di Patologia e Medicina Orale (SIPMO),2015, ”definizione ONJ”,  https://www.sipmo.it/definizione-di-onj-del-2015/,2023
8. Amgen,2022,“Prolia”,Agenzia italiana del farmaco, https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_002317_040108_FI.pdf&sys=m0b1l3, 2023
9. Pang KL, Low NY, Chin KY. A Review on the Role of Denosumab in Fracture Prevention.

Drug Des Devel Ther. 2020 Oct 1;14:4029-4051

10. Fuggle N, Al-Daghri N, Bock O, Branco J, Bruyère O, Casado E, Cavalier E, Cortet B, de Wit M, Giusti A, Halbout P, Harvey NC, Hiligsmann M, Kaufman JM, Kurth A, Maggi S, Matijevic R, Minisola S, Palacios S, Radermecker RP, Thomasius F, Tuzun S, Veronese N, Kanis JA, Reginster JY, Rizzoli R, Cooper C. Novel formulations of oral bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Aging Clin Exp Res. 2022 Nov;34(11):2625-2634. doi: 10.1007/s40520-022-02272-z. Epub 2022 Nov 4. Erratum in: Aging Clin Exp Res. 2023 Jan 3,2023