L’osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati

Introduzione

I pazienti che sono affetti da osteoporosi e coloro che sviluppano metastasi ossee da tumori solidi manifestano comunemente eventi scheletro- correlati (SRE) tra cui annotiamo ad esempio fratture, compressioni midollari. Questi eventi, sono associati a un notevole carico di dolore che porta ad una notevole compromissione della qualità della vita e ridotta sopravvivenza. È stato dimostrato che gli SRE sono ridotti da terapie a base di anti-osteoclastanti come i bifosfonati (ad es. RANK) lig-and (RANKL) inibitori (ad es. denosumab). [1]

Bifosfonati

I Bifosfonati (BP) sono un gruppo di farmaci polifosfati a catena breve che riducono sia il riassorbimento sia la formazione di osso interessando la struttura cristallina basica dell’idrossiapatite, se somministrati in modo appropriato, questi farmaci sono ben tollerati e hanno un eccellente efficacia.

Utilizzo

I bifosfonati promuovono l’apoptosi degli osteoclasti implicati nella degradazione minerale sulla superficie ossea.

Ad oggi, sono diventati il gold standard per la gestione delle condizioni scheletriche caratterizzate da un aumento del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

L’ eccessivo riassorbimento è alla base di diverse condizioni patologiche quali:

  • Osteoporosi (giovanile, postmenopausale, indotta da glucocorticoidi, indotta da trapianti)
  • Malattia di Paget
  • Osteogenesi imperfetta (OI)
  • Ipercalcemia
  • Prevenzione insorgenza di secondarismi ossei in pazienti affetti da tumori solidi e non come il mieloma multiplo, tumori prostatici, tumori seno e tumori renali [3]

Non Amino-Bifosfonati e Amino-Bifosfonati

Chimicamente, i bifosfonati si dividono in 2 categorie in base alla presenza o meno di un atomo di azoto nella formula di struttura:

  1. non-amino bifosfonati/bifosfonati di prima generazione (es. clodronato)
  2. amino-bifosfonati/ bifosfonati di seconda generazione

Questi ultimi a loro volta si dividono in amino-bifosfonati con anello eterociclico (es.zolendronato) e senza anello eterociclico (es.alendronato) [2]

In generale, i gli aminobifosfonati sono più potenti dei bifosfonati non contenenti azoto, tuttavia dalla misurazione dei valori dai marcatori biochimici del turnover osseo, varia la loro capacità di sopprimere l’attività osteoclastica.

Le potenze anti-riassorbimento dei bifosfonati recentemente sviluppati, come l’acido zoledronico, sono ad oggi 10.000 volte più potenti rispetto ai bifosfonati come l’etindronato definiti di prima generazione. [4]

 

Denosumab

Il Denosumab, è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 che si lega al RANKL , il principale mediatore della differenziazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti.

Utilizzo

La capacità fondamentale di questo farmaco è quella di ridurre significativamente il rischio di fratture vertebrali.                                                                                  L’inibizione del RANKL mediata da denosumab sopprime lo sviluppo e la funzione degli osteoclasti, riducendo quindi la distruzione ossea.

Questo anticorpo monoclonale viene adoperato per:

-il trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi

-il trattamento dell’osteoporosi (soprattutto post-menopausale).

-riduzione perdita ossea e diminuzione dimensionale associata ai tumori di tipo scheletrico.

Ha il vantaggio di una superiore efficacia e migliore tollerabilità, ma con una tossicità renale minore rispetto ai bifosfonati.

Viene commercializzato nel formato di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita da 60 mg come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi con associazione di un supplemento di calcio e vitamina D.

Meccanismo d’azione: Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l’attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell’interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare.

Effetti farmacodinamici: secondo quanto riportato dagli studi dell’ EMA (European Medicines Agency) nell’ allegato 1 delle caratteristiche del prodotto: “Il trattamento con Prolia (Denosumab) ha ridotto rapidamente il turnover osseo, raggiungendo il nadir per il marcatore sierico di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX) (riduzione dell’85%) in 3 giorni.

La riduzione del CTX si è mantenuta per tutto l’intervallo di somministrazione. Al termine di ogni intervallo di somministrazione, le riduzioni del CTX risultavano parzialmente attenuate da una riduzione massima ≥ 87% a circa ≥ 45% (range 45-80%), riflettendo la reversibilità degli effetti di Prolia sul rimodellamento osseo una volta che i livelli sierici diminuiscono.

Tali effetti si sono mantenuti continuando il trattamento con Prolia. I marcatori di turnover osseo raggiungevano in genere i livelli pre-trattamento entro 9 mesi dall’ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento, le riduzioni del CTX indotte da denosumab erano simili a quelle osservate in pazienti naïve che iniziavano il trattamento con denosumab.”

Statisticamente esiste una differenza di rischio d’ insorgenza di MRONJ tra Anticorpi monoclonali e Bifosfonati.

Il Denosumab è associato a un rischio di sviluppo di lesione osteonecrotica pari a 1,8% mentre i bifosfonati, e in particolare l’ Acido zolendronico che risulta il più pericoloso tra i vari bifosfonati data la sua potenza d’ azione rispetto ad altri dello stesso tipo come l’ Alendronato, hanno un tasso d’ insorgenza della patologia che si attesta essere circa 1.3%.

Ad oggi tuttavia, non sono state riscontrate prognosi significativamente differenti tra BRONJ e DRONJ. [5,6,7]

MRONJ e Definizione

Secondo l’ update del 2015 della Società italiana di patologia e medicina orale (SIPMO) e della Società italiana di chirurgia maxillo-facciale(SICMF): “L’osteonecrosi delle ossa mascellari associata a farmaci (MRONJ) è un evento avverso farmaco-correlato, caratterizzato dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia, in assenza di un pregresso trattamento radiante”.

Il cambiamento è giustificato per accogliere il numero crescente di casi di osteonecrosi che coinvolgono la mascella e la mandibola associate ad altre terapie antiriassorbitive con anticorpi monoclonali/antiangiogenici come denosumab (inibitore di RANKL), bevacizumab (inibitore di VEGF-A, fattore di crescita avascolare), sunitinib (inibitore della tirosin-chinasi) e temsirolimus (inibitore specifico di mTOR).

Questa definizione si basa su questi 3 parametri:

  1. trattamento in corso o precedente con agenti antiriassorbitivi o antiangiogenici
  2. osso mascellare esposto o osso che può essere sondato attraverso una fistola intraorale o extraorale nella regione maxillo-facciale che ha per- resistito per più di 8 settimane
  3. nessuna storia di radioterapia o metastasi delle ossa mascellari [8]

Fattori di rischio

L’ osteonecrosi dei mascellari è una malattia multifattoriale in cui la causa eziologica è in realtà data dall’accumulo di numerosi fattori di rischio.

Vari studi hanno identificato molteplici potenziali fattori di rischio, divisibili in condizioni locali e sistemiche.

I fattori di rischio locali possono essere:  1) bassa igiene orale
2) chirurgia dento-alveolare
3)infiammazione periapicale e parodontale
4) protesi dentarie incongrue
5) presenza di particolari strutture anatomiche.

Tra i fattori sistemici ricordiamo invece: 1) diabete
2) osteoporosi
3)osteopetrosi
4) malattia di Paget 5) uso di steroidi. [12,11]

Stadi della malattia

Stadio MRONJ                                                           Condizioni Cliniche
A rischio Pazienti che sono stati trattati con bifosfonati orali o per via endovenosa negativa
Stadio 0 nessuna evidenza clinica di osso necrotico, ma reperti clinici aspecifici, alterazioni radiografiche e sintomi
Stadio 1 Osso esposto e necrotico in pazienti asintomatici senza evidenza di infezione
Stadio 2 ·         Osso esposto e necrotico associato a infezione.

·         Presenza di dolore ed eritema nella regione dell’osso esposto, con o senza drenaggio purulento

Stadio 3 Osso necrotico esposto in pazienti con dolore ed eritema e uno o più dei seguenti sintomi:

·         osso esposto e necrotico che si estende oltre la regione dell’osso alveolare, (bordo inferiore e ramo della mandibola, seno mascellare, osso zigomatico)

·         frattura patologica

·         fistola extraorale o comunicazione orale- antrale / orale-nasale

·         osteolisi che si estende al bordo inferiore della mandibola o al pavimento del seno mascellare

Tabella 1. Tabella dati American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) [10]

 

Diagnosi clinica e radiologica

Uno schema utile che permette di effettuare una diagnosi accurata di MRONJ, è stata elaborata dall’  Alma Mater Studiorum, University of Bologna. Questo gruppo di ricerca, divide i criteri tra clinici e radiologici e tra segni/sintomi della patologia che si manifestano in uno stadio precoce e in uno stadio tardivo della malattia.

 

Clinica:

Segno clinico maggiore: Esposizione osso necrotico (Cavo orale)

Segni clinici minori: Ascesso odontogeno, Alitosi, Fistola (intra ed extra orale), Dolore, Trisma, Tumefazione

 

Radiologica:

OPT

Segni precoci: Ispessimento cresta alveolare e lamina dura, Persistenza alveolo post-estrattivo, Sequestro, Allargamento spazio parodontale

Segni tardivi: Frattura patologicaOsteosclerosi diffusa, Radiopacità seno mascellare, Reazione periostale

 

TC

Segni precoci: Erosione corticale, Ispessimento cresta alveolare e lamina dura, Ispessimento trabecolare, Osteosclerosi midollare focale, Persistenza alveolo post- estrattivo, Sequestro,

Allargamento spazio parodontale

Segni tardivi: Osteolisi seno mascellare, Osteosclerosi zigomo e/o palato duro, Reazione periostale

Sinusite, Osteosclerosi diffusa, Ispessimento canale osseo Nervo Alveolare Inferiore, Fistola oro-antrale, Frattura patologica [8]

 

Trattamento

L’obiettivo principale del trattamento MRONJ è migliorare la qualità della vita dei pazienti riducendo i sintomi associati alla MRONJ.

Prima di intraprendere qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali e/o Bifosfonati, i pazienti dovrebbero essere sia informati del rischio d’ insorgenza di osteonecrosi sia sottoposti alla visita preliminare da parte di un dentista e/o chirurgo maxillo- facciale che deve rimuovere con giudizio tutte le infezioni del cavo orale prima dell’inizio della terapia, affinché il rischio sia ridotto il più possibile.

Le visite di controllo di routine per profilassi, le sedute di mantenimento di igiene orale e di ablazione del tartaro, il controllo della carie e conseguente terapia conservativa o endodontica, sono fondamentali per il mantenimento della salute e della corretta funzionalità dell’apparato stomatognatico.

Ad oggi, esistono vari approcci per il controllo e il trattamento delle lesioni osteonecrotiche dei mascellari. [12]

Di seguito si riportano le linee guida del protocollo operatorio proposto dalla SIPMO e SICMF:

 

Medical treatment

  • Terapia antisettica topica: Clorexidina 0.2% (2 sciacqui/die) da iniziare 1 settimana prima dell’intervento in caso di suppurazione o dal giorno dell’operazione in assenza di suppurazione fino alla guarigione del sito di intervento 
  • Terapia antibiotica sistemica per os: Dal giorno dell’intervento per 7-10 giorni 3 volte/die : Amoxicillina + acido clavulanico (1 gr ogni 8h) in associazione con Metronidazolo (500 mg ogni 8h).Pazienti con allergia accertata a penicilline sono consigliabili: Eritromicina, Clindamicina, Ciprofloxacina
  • Follow-up: visita di controllo a 1-3-6-12 mesi dall’ insorgenza della lesione osteonecrotica. Con annesso OPT e/o TC a 6 e 12 mesi

 

Surgical  treatment:  (variabile in base allo stadio di progressione della patologia)

  • Curettage osseo, eventualmente associato a sequestrectomia e/o fistolectomia (anestesia locale/loco regionale) con utilizzo di lembi muco-periostei per la chiusura primaria del sito chirurgico, in assenza di tensione;
  • Chirurgia resettiva marginale (anestesia locale/loco regionale): asportazione di cassetto osseo-dento alveolare, osteoplastica di rimodellamento dei bordi, chiusura primaria del sito chirurgico con lembi muco-periostei, in assenza di tensione. Indicazione: recidiva di BRONJ dopo curettage osseo.
  • Chirurgia resettiva segmentale: in caso di localizzazione mascellare di MRONJ, per recidiva MRONJ dopo resezione marginale della mandibola in regime di anestesia generale: asportazione a tutto spessore dell’osso coinvolto, inclusivo del periostio, per via intraorale esclusiva (mascellare) o intra ed extra-orale combinata (mandibola); conservazione dei tessuti molli (mucose e cute) nel sito di resezione ossea (consentita asportazione selettiva di fistole).

Ricostruzione mandibolare con placca in titanio in caso di emi-mandibulectomia; lembo di perone vascolarizzato in caso di mandibulectomia subtotale.

Ricostruzione mascellare con lembo di Bichat per separazione delle cavità naso-sinusali; ricostruzione con lembo di perone vascolarizzato in caso di asportazione della mesostruttura; valutazione preoperatoria dei margini di resezione in tessuto osseo radiologicamente integro alla TC e MR.

Esame istologico separato dei margini di resezione. Indicazione: per localizzazione mascellare di BRONJ, per recidiva BRONJ dopo resezione marginale della mandibola

Consigliabile: impiego di piezochirurgia e chirurgia laser-assistita per ridurre il traumatismo [14]

 

Biostimulatory  treatment

  • Laser: Grazie alla sua capacità battericida e biostimolatoria, la low level laser therapy (LLLT) fornisce un miglioramento significativo per quanto riguarda , edema, dolore, xerostomia.Riduce in maniera importante anche il livello batterico intraorale riducendo quindi l’ infiammazione orale. Esempio di questo viene riportato nello studio condotto dal J Lasers Med Sci in cui è stata utilizzata questa tecnica di medicamento e si è osservato come la LLLT abbia influenzato l’ evoluzione della lesione MRONJ da stato patologico di stadio 2 (osso esposto e necrotico o fistola con evidenza di infezione, tipicamente asintomatico e sintomatico) a stadio 3.Risulta quindi essere un presidio efficace nei pazienti affetti da MRONJ, evitando fistole orali o cutanee e curando la mucosa sul tessuto osseo e migliorando la qualità della vita del paziente. [15,16] 
  • Ozonoterapia: la prima volta che la terpaia a base di ozono è stata proposta come nuovo protocollo terapeutico per i pazienti con MRONJ si deve al contributo di Agrillo et al.che ha suggerito questo presidio in associazione con il curettage minore locale e l’uso di antibiotici. L’ ozono esercita un effetto positivo sui difetti ossei attraverso il precondizionamento ossidativo, che stimola i sistemi antiossidanti endogeni e blocca la via xantina/xantina ossidasi per la generazione di ROS. Aumentando la concentrazione di globuli rossi e il livello di emoglobina, la terapia ozono possiede anche effetti benefici sulla circolazione sanguigna migliorando quindi anche il metabolismo dell’ossigeno, del calcio, del fosforo e del ferro [17,18].

 

Conclusione

È difficile confrontare i risultati delle diverse terapie MRONJ per ragioni reciprocamente non esclusive: in primo luogo, la definizione di successo della terapia non è stata universalmente definita, e in particolare gli studi a favore dei regimi di terapia medica spesso considerano il mantenimento dello status come successo.

 

Bibliografia

  1. Pittman K, Antill YC, Goldrick A, Goh J, de Boer RH. Denosumab: Prevention and management of hypocalcemia, osteonecrosis of the jaw and atypical fractures. Asia Pac J Clin Oncol. 2017 Aug;13(4):266-276. doi: 10.1111/ajco.12517. Epub 2016 Nov 10. PMID: 27862983.
  2. “Osteonecrosi dei mascellari da Bifosfonati” | Torrinomedica sito web
  3. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1032-1045. doi:10.4065/83.9.1032
  4. Michael R. McClung, M.D.,E. Michael Lewiecki, M.D.,Stanley B. Cohen, M.D.,Michael A. Bolognese, M.D., “ Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density ”, N Engl J Med 2006; 354:821-831
  5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/prolia-epar-product-information_it.pdf
  6. Limones A, Sáez-Alcaide LM, Díaz-Parreño SA, Helm A, Bornstein MM, Molinero-Mourelle P. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2020 May 1;25(3):e326-e336. doi: 10.4317/medoral.23324. PMID: 32271321; PMCID: PMC7211372.
  7. Thosani S, Hu MI. Denosumab: a new agent in the management of hypercalcemia of malignancy. Future Oncol. 2015;11(21):2865-2871. doi:10.2217/fon.15.232
  8. Definizione-di-ONJ.pdf” SIPMO Ottobre 2017 https://www.sipmo.it
  9. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw after short therapy 
with alendronate: diagnosis and treatment􏰀R. ippolito*, l. Sardelli, r. 
Parrulli, F. Pavanelli, c. Marchetti Unit of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Biomed- ical and Neuromotor Science (DIBINEM), Alma Mater Studio- rum, University of Bologna, Bologna, Italy
  10. Nicolatou-Galitis O, Schiødt M, Mendes RA, Ripamonti C, Hope S, Drudge-Coates L, Niepel D, Van den Wyngaert T. Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2019 Feb;127(2):117-135. doi: 10.1016/j.oooo.2018.09.008. Epub 2018 Oct 9. PMID: 30393090.
  11. A gyógyszer által indukált állcsontnecrosis-kockázat mértékének meghatározása az általános fogorvosi gyakorlatban, Anna Zurányi 1 , Enikő Vasziné Szabó 1 and Zsuzsanna Tóth , Feb 2019 pg. 243–251
  12. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghloo T, Mehrotra B et al., American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct;72(10):1938- 56.
  13. Stu ̈binger S, Dissmann JP, Pinho NC, Sal- damli B, Seitz O, Sader R. A preliminary report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Surg Med 2009;41:26–30.
  14. Bedogni A, Campisi G, Fusco V, Agrillo A et al., Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale , Società Italiana di Patologia e Medicina Orale. Raccomandazioni clinico-terapeutiche sull’ osteonecrosi delle ossa mascellari associata a bifosfonati e sua prevenzione, 2013
  15. Zecha JA, Raber-Durlacher JE, Nair RG, et al. Low level laser therapy/photobiomodulation in the management of side effects of chemoradiation therapy in head and neck cancer: part 1: mechanisms of action, dosimetric, and safety considerations. Support Care Cancer. 2016;24(6):2781-2792. doi:10.1007/s00520-016-3152-z
  16. Torres AA, de Freitas BL, Carneiro PP, et al. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw and Low-Level Laser Therapy as Adjuvant Treatment: A Case Report. J Lasers Med Sci. 2020;11(4):497-499. doi:10.34172/jlms.2020.78
  17. On SW, Cho SW, Byun SH, Yang BE. Various Therapeutic Methods for the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) and Their Limitations: A Narrative Review on New Molecular and Cellular Therapeutic Approaches. Antioxidants (Basel). 2021;10(5):680. Published 2021 Apr 27. doi:10.3390/antiox10050680
  18. Agrillo A., Petrucci M.T., Tedaldi M., Mustazza M.C., Marino S.M., Gallucci C., Iannetti G. New therapeutic protocol in the treatment of avascular necrosis of the jaws.  Craniofacial Surg. 2006;17:1080–1083. doi: 10.1097/01.scs.0000249350.59096.d0