Sindrome di Sjogren

Introduzione

 

Con un progressivo invecchiamento della popolazione  e una crescente dipendenza da farmaci e trattamenti che causano xerostomia, è probabile che i professionisti della salute orale incontrino una maggiore incidenza di pazienti affetti da sindrome di Sjögren.

Il dentista deve riconoscere i segni ei sintomi della xerostomia, includendo la sindrome di Sjögren nella diagnosi differenziale e comunicare tali evidenze e preoccupazioni al  medico di base, al reumatologo e all’oftalmologo per una valutazione tempestiva. (1)

La sindrome di Sjögren è una delle più comuni malattie croniche infiammatorie reumatologiche con caratteristiche linfoproliferative ed autoimmuni, caratterizzata dall’infiltrazione di cellule mononucleate delle ghiandole esocrine in particolare quelle lacrimali e salivari.

La sindrome di Sjögren primaria (SS) è una malattia autoimmune sistemica cronica con un quadro clinico diversificato, che si estende dal coinvolgimento esocrino alle manifestazioni extraglandulari.

È una delle malattie del tessuto connettivo (CTD) caratterizzata da infiltrazione linfocitica delle ghiandole secretorie. (3,4,6,7,8,9)

La sindrome Sjögren è classificabile in due sottotipi:

  • Primaria: Descritta per la prima volta dal medico svedese, Henrik Sjögren, che ha segnalato per primo i casi di 19 donne che si presentano con secchezza oculare e comorbilità con l’artrite reumatoide, si manifesta in assenza di altra malattia autoimmune ed è caratterizzata da xeroftalmia e xerostomia.

I pazienti hanno tipicamente anche manifestazioni sistemiche della malattia.

  • Secondaria: i pazienti hanno una disfunzione lacrimale e salivare associata ad una malattia autoimmune ben distinta: lupus eritematoso (15-36%), artrite reumatoide (20-32%) sclerosi sistemica progressiva/Sclerodermia (11-24%).

Meno frequentemente la SS è associata a patologie come la sclerosi multipla, epatite e/o tireoidite (2,4,11).

La prevalenza globale della SS è 61 ogni 100.000 abitanti la differenza di sesso varia nel rapporto femmina-maschio tra 9: 1 a 19: 1. (F:M=9-19:1)

Colpisce le donne prevalentemente di età compresa tra i 25 e i 60 anni con un picco a 56 anni; gli uomini sono colpiti meno frequentemente e più tardi nel corso della loro vita, per lo più dopo i 65 anni (3,4,5,12)

Eziopatologia (Cellule T e Cellule B)

Ad oggi, la sindrome di Sjögren risulta essere una patologia autoimmune  divisibile in Forma primaria e secondaria ad eziologia idiopatica.

Sono stati svolti vari studi per cercare di capire quale fosse il fattore scatenante.

Tra  le papabili cause troviamo una concomitanza di fattori quali l’ambiente, virus e solventi.

Uno studio dell’ associazione Genome-wide datato 2013, riporta che tale sindrome possa essere scatenata da una predisposizione genetica associata a deregolamentazione ormonale, che porterebbe ad un’infiammazione ghiandolare iniziale chiamata epitelite e una risposta immunitaria deregolamentata rendendo quindi le cellule B e T al centro del’ attenzione.

Questi due tipi di cellule, svolgono un ruolo importante in questa risposta immunitaria, evidenziando quindi l’importante ruolo dell’ immunità innata.

Proprio in questo campo, si è scoperto che il difetto di eliminazione delle cellule apoptotiche, l’interazione tra i recettori P2X7 e l’inflammasoma e il ruolo delle cellule epiteliali combinati con infiammazione locale, infiltrazione ghiandolare e anti-Ro52, causerebbero il danno broncopolmonare tipico della sindrome di Sjögren.

Cellule T

Si ipotizza che le cellule Th1 siano il sottotipo principale che contribuisce alla patogenesi, poiché si legano alle molecole MHC2 avviando una risposta immunitaria.

Inoltre, le citochine pro-infiammatorie delle cellule Th1 (ad esempio IL-1b, IL-6, fattore di necrosi tumorale-α e interferone-γ) sono aumentate nella saliva dei pazienti con pSS

Oltre alle cellule Th1, il numero di cellule T helper 17 (Th17) è aumentato anche nei siti di infiammazione nelle biopsie delle ghiandole salivari di pazienti con pSS

La co-espressione di IL-17 e IL-18 è stata associata a una maggiore gravità della pSS, probabilmente a causa di mantenimento del processo infiammatorio

Inoltre, le cellule T regolatorie (Treg) sono state identificate nelle ghiandole salivari di pazienti con pSS e la maggiore presenza di queste cellule è stata associata a un grado più elevato di infiammazione nelle lesioni locali.

Cellule B

Le cellule B sono cellule immunitarie adattive e sono responsabili della secrezione di anticorpi e della presentazione dell’antigene.

Lo sviluppo delle cellule B si verifica nel midollo osseo. Uno dei fattori chiave in questo processo è il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF).

BAFF è una citochina che promuove la proliferazione, la maturazione e la sopravvivenza delle cellule B ed è indotta principalmente da interferoni di tipo I e II.

Questi interferoni sono prodotti da cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) .

È stato suggerito che alcuni virus (es. Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV,HCV) e la formazione di immunocomplessi attivano i recettori Toll-like (TLR) (es. TLR 3, 7 e 9), determinando l’attivazione dell’immunità innata e la produzione di interferone.

Sebbene sia stata segnalata un’aumentata attività dei TLR in pSS, una causa specifica (virus o immunocomplesso) non è stata ancora identificata.

I livelli di BAFF nei tessuti delle ghiandole circolanti e salivari sono significativamente elevati nei pazienti con pSS, che è associato ad una maggiore attività della malattia ma anche a un più alto rischio di sviluppo di linfoma a cellule B.  (3,5,9,13)

Diagnosi

 La diagnosi di questa malattia si basa su molteplici parametri che possono essere analizzati.

La prima cosa da fare, è eseguire un esame orale completo per valutare se i pazienti hanno ipofunzione salivare effettiva o percepita.

In particolare, Il pavimento della bocca deve essere esaminato con estrema attenzione per rilevare eventuali accumuli di saliva; inoltre le ghiandole parotide e sottomandibolari devono essere MILKed per valutare la riserva salivare/miliking.

Nel 2012, L’American College of Rheumatology ha proposto nuovi criteri di classificazione

basati su almeno due delle seguenti caratteristiche oggettive:

  1. Siero positivo anti-SSA / Ro e / o anti-SSB / La (o positivo fattore reumatoide e anticorpi anti-nucleari a una diluizione> 1/320);
  2. Istopatologia di ghiandole salivari minori che presentano scialoadenite linfocitica focale con un punteggio di concentrazione > 1/4 mm2 ( Il segno istologico della malattia è l’infiltrazione linfocitica focale in un aspetto altrimenti normale acini ghiandolari.)
  3. Cheratocongiuntivite secca sono state descritte con punteggio di colorazione oculare> 3
  4. Test di Shirmer <5 mm in 5 min;
  5. Test Rosa bengala
  6. Coinvolgimento delle ghiandole salivari.

Oltre alla biopsia ghiandolare, esistono numerosi altri esami di laboratorio che sono risultati essere di notevole interesse per la diagnosi di questa sindrome:

  • Ecografia delle ghiandole salivari (non invasivo, prezioso per la caratterizzazione morfologica delle principali ghiandole salivari utile anche per il monitoraggio della terapia)
  • Scialografia parotidea ( mostra la presenza di sialectasia e ostruzione nei dotti)
  • Elastografia (valutazione dell’elasticità del parenchima)
  • Scintigrafia salivare con 99mTc
  • Risonanza magnetica
  • Radiografia del torace
  • Scialo-TAC
  • Flusso salivare intero non stimolato
  • Esame emocromocitometrico completo: (ves alta e igG incluse)
  • Test ELISA per HIV e HCV
  • Versura et al. (14) hanno riferito che le concentrazioni delle proteine ​​lacrimali LACTO e LIPOC-1 possiedono un’accuratezza significativamente maggiore, rispetto ai tradizionali test clinici oculari per raggiungere la diagnosi di pSS.

Pertanto, queste proteine ​​possono essere considerate biomarcatori candidati di SS.

Sebbene sia noto che la candidosi orale possa essere rilevata  in associazione con diverse patologie orali e sistemiche, non rappresentando necessariamente un segno patognomonico di SS, questo tipo di lesione fungina è spesso associata a questa sindrome ed aiuta in maniera netta ad indirizzare la diagnosi differenziale tar SS e BMS.

Altri marker importanti nella diagnosi di sindrome di Sjogren sono rappresentati ad esempio dalla Calprotectina, utile per la diagnosi di aterosclerosi carotidea nella forma primaria di tale sindrome.

Questo marker, è un complesso di proteine  S100A8 e S100A9 ​​presenti in abbondanza nei neutrofili e che presenza di calcio (Ca2 +),a livello Salivare, svolge una forte attività antimicrobica e antinfiammatoria. (2,3,4,5,6,7,10,14)

 

  

Sintomi e Coinvolgimento extra orale

La sintomatologia correlata a questo tipo di patologia può avere manifestazioni di tipo sia intra che extra orale.

Tra le sedi principalmente colpite, troviamo:

  1. Bocca
  2. Occhi
  3. Polmone
  4. Reni
  5. Ghiandole
  6. Nervoso (SNC,SNP e psiche)
  7. Genitali
  8. Pelle
  9. Articolazioni
  10. Stomaco
  11. Sistema epato-biliare
  12. Sangue
  13. Placenta

Questa sindrome colpisce principalmente la bocca con manifestazioni quali: xerostomia, malattia parodontale, carie, cheilite angolare e ulcere endobuccali.

Gli occhi sono il secondo organo più coinvolto.

La SS colpisce la struttura corneale causando cambiamenti biomeccanici, in particolare nell’isteresi corneale (CH) che possono essere dimostrati dall’analizzatore della risposta oculare (ORA), un tonometro senza contatto che misura le proprietà biomeccaniche della cornea.

La valutazione mediante microscopia confocale a scansione laser in-vivo (IVCM) dell’epitelio corneale nell’occhio

Il film lacrimale è una sottile pellicola che si distende sulla superficie della parte anteriore dell’occhio ed è costituito da tre strati:

•    lipidico

•    acquoso

•    mucinico

È fondamentale che queste tre componenti siano in equilibrio qualitativo e quantitativo tra loro altrimenti si crea una disfunzione del film lacrimale che può generare a sua volta uno stato di  secchezza oculare.
Ne consegue che quando si verifica una reazione autoimmune cronica contro le ghiandole lacrimali si genera un deficit dello strato acquoso che porta a xeroftalmia (occhio secco).

La xeroftalmia, principale manifestazione, è spesso invalidante e causa fotofobia e disturbi della visione notturna, mentre la secchezza della cornea può essere complicata da cheratite, ulcere o persino perforazioni.

Altre complicazioni oculari che sono state riportate sono: congiuntivite, blefarite, uveite, sclerite, episclerite, infiammazione orbitale, vasculite retinica o neurite ottica, alterazione del film lacrimale, perforazione, cheratite batterica corneale

Purtroppo non vi è una cura per la secchezza oculare, il trattamento è palliativo e mira la controllo dei sintomi e alla prevenzione dei danni secondari alla secchezza stessa.  (3,5,6,11)

Nel 9-20% dei casi, la sindrome di Sjögren è associata a sintomi respiratori. (5)

Le tipiche manifestazioni sono la malattia polmonare interstiziale cronica (ILD) e la malattia tracheobronchiale entrambe forme ad alto rischio di mortalità.

Secondariamente si possono anche riscontrare: iperreattività bronchiale, bronchiectasie, bronchiolite, Amiloidosi polmonare, aumento del rischio di tromboembolia, di trombosi venosa o embolia polmonare o ricorrente Infezioni respiratorie. (5)

Il coinvolgimento neurologico è piuttosto comune (20%), Il sistema nervoso centrale può essere colpito nel 5% sotto forma di vasculite, paralisi del nervo cranico, mielite trasversa e neurite ottica.

Il sistema nervoso perifierico è più frequentemente colpito (15% delle manifestazioni cliniche della sindrome di Sjögren espicità in neuropatia sensoriale).

La sintomatologia tipica di questo sistema è la neuropatia sensibile, principalmente dorsale la ganglionopatia delle radici e la neuropatia dolorosa delle piccole fibre sono le più comuni. Invece, polineuropatia sensomotoria, mononeurite multipla, poliradicoloneuropatie, neuropatie autonome sono manifestazioni di secondario riscontro.

Il coinvolgimento della pelle comprende xeroderma, ipoidrosi, prurito, perdita cutanea, eritema anulare, follicolite atipica e fenomeno di Raynaud Porpora o vasculite leucocitoclastica.

La sindrome di Sjögren può anche essere associata anche a patologie correlate al sistema gastro-intestinali, tra questi segni clinici in particolar modo dobbiamo tenere in conto coinvolgimento digestivo nella sindrome di Sjögren, in particolare disfagia e dispepsia, probabilmente dovuta a xerostomia e delle vie biliari primarie, sclerosi, epatite autoimmune o malattia infiammatoria intestinale.

Il coinvolgimento renale e urologico non sono insoliti; nefrite tubulointestiziale, cistite interstiziale, calcoli renali e glomerulonefrite sono i segni principali in ambito urologico, così come Il coinvolgimento ematologico è tra le complicanze più gravi della sindrome di Sjögren.

Il rene e i suoi annessi vengono interessati nel circa 5% dei casi, solitamente associato a modificazioni tubulointerstiziali che si verificano frequentemente con acidosi tubulare renale distale (RTA tipo 1) con ipotonia muscolare ipokaliemica; glomerulonefrite è raro nei pazienti con pSS  (4)

Si stima che l’artralgia e / o la mialgia siano presente nella metà dei casi di sindrome di Sjögren e si può osservare artrite simmetrica non erosiva.

Circa il 10% dei pazienti affetti da SS manifestano lesioni cutanee, la maggior parte sotto forma di vasculite con il coinvolgimento di piccole e medie navi della arti inferiori.

Inoltre, altre pelli meno comuni possono riscontrarsi segni clinici, come eritema anulare, vasculite orticarioide o ipergammaglobulinemica e porpora.

La trasmissione placentare di questi anticorpi può causare infiammazione con successiva sclerosi del nodo atrioventricolare (AV) che comporta il rischio di feto che sviluppa un blocco cardiaco congenito. Nell’80% dei casi, si verifica un blocco cardiaco irreversibile completo e in La mortalità fetale del 20% è significativamente aumentata  (4)

La maggior parte dei pazienti con sindrome di Sjögren (circa il 90%) va incontro a  decorso benigno; tuttavia, un piccolo ma significativo numero di casi (circa il 5% –10%) va incontro ad un decorso patologico di Neoplasia linfoide ad alto tasso di mortalità.( linfomi non hodgkin)

I tasso d’ incidenza di questa complicazione risulta essere un aumento di 44 volte maggiore volte rispetto alla a quello della popolazione generale.

Esistono anche sintomi psicogeni spesso riscontrati in pz con SS quali: astenia (70-80%), disturbi del sonno (15%), ansia (20%) o depressione (40%).  (3,10)

 

 Prognosi

 Tendenzialmente, la prognosi della sindrome di Sjögren è favorevole.

Nei pazienti con SS primaria, l’aspettativa di vita è paragonabile a quello della popolazione generale.

La qualità della vita dei pazienti a causa delle multiple manifestazioni della malattia, sfortunatamente risulta essere invece compromessa.

Nei pazienti con SS secondaria, l’aspettativa di vita è determinata dalla malattia primaria. (4)

 

Terapia

Ad oggi non esiste una cura definitiva per la sindrome di Sjögren, varie infatti sono le terapie farmacologiche e chirurgiche, mirate ai meccanismi fisiopatologici, che sono state prese in considerazione

Ad oggi, le terapie rilevanti nella cura della sindrome di Sjögren potrebbero essere quelle che prendono di mira le cellule T e le e cellule B data la natura immuno-mediata della SS.

In particolar modo i farmaci presi in considerazione sono gli anticorpi monoclonali quali:

Cellute T target

  • abatacept (CTLA-4 Ig) con azione di co-stimolazione antagonizzante dei linfociti T
  • alefacept (anti-CD2)
  • efalizumab (anti-CD11a)

Cellule B target

  • belimumab (anti-BAFF) con azione di modulazione dell’iperattività delle cellule B
  • rituximab, ocrelizumab e ofatumumab (anti-CD20)
  • epratuzumab; (anti-CD22) (4,5,7)

Altri farmaci utilizzati per il trattammento:

  • tocilizumab, anifrolumab (recettore dell’interleuchina-6 ed interferone α )

modulatori dell’iperattività delle citochine effettrici

  • idrossiclorochina, farmaco di scelta per varie manifestazioni sistemiche da lievi a moderate ( come artralgia, artrite, lesioni cutanee e la stanchezza)
  • pilocarpina, acetilcolina/cevimelina, sialogoghi,antimicotici per la la xerostomia
  • metotrexato per ridurre edema ghiandolare, tosse e porpora (3,4,6,10)

A questo tipo di presidi tuttavia devono sicuramente essere associati dei comportamenti atti ad alleviare sintomi e prevenire complicazioni come la carie dentale, la disfagia e la candidosi orale.

Come misure generali, esacerbando la secchezza delle mucose, dovrebbero essere evitati:

-Alcol

-Fumo

-Aria condizionata

-Diuretici

-Antistaminici

-Antidepressivi (ad eccezione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, soprattutto escitalopram e fluoxetina)

-Prolungata assunzione di soluzioni oftalmiche contenenti steroidi a causa di effetti collaterali quali: aumento della pressione intraoculare, peggioramento o sviluppo di cataratta (10)

Nei pazienti con gravi manifestazioni d’organo, glomerulonefriti l’uso di metilprednisolone ad alte dosi e la somministrazione di farmaci citotossici (ad es. Ciclofosfamide) sono tecniche di provata efficacia.

Mentre nei casi di vasculite grave, specialmente con concomitante crio-globulinemia,il  rituximab o la plasmaferesi sono le opzioni di trattamento consigliate.  (4,10)

La scialoadenite interventistica è stata descritta come uno strumento alternativo per controllare il numero di episodi di scialoadenite nei pazienti con SS.

La procedura è minimamente invasiva e consente la visualizzazione endoscopica del sistema dei dotti salivari e il trattamento dell’infiammazione e dell’ostruzione.

In pazienti affetti da cheratocongiuntivite secca e/o che non rispondono all’uso dei farmaci topici, si può optare per l’occlusione dei puntini lacrimali, riducendo così il drenaggio e permettendo una maggior permanenza sia delle lacrime naturali che eventualmente di quelle artificiali sulla superficie dell’occhio. (6,11)

 

Bibliografia

1. Cartee DL, Maker S, Dalonges D, Manski MC. Sjögren’s Syndrome: Oral Manifestations and Treatment, a Dental Perspective. J Dent Hyg. 2015 Dec;89(6):365-71. PMID: 26684993.
2. “Is it Sjögren’s Syndrome or Burning Mouth Syndrome? Distinct pathoses with similar oral symptoms” Hawra Aljanobi, B.D.S.a, Amarpreet Sabharwal, B.D.S., MS.b, Bralavan Krishnakumar, B.S.c, and Jill M. Kramer, D.D.S., Ph.D
3. “Manuale di patologia e medicina orale” G.Ficarra 3° edizione, 2006;179-182
4. Stefanski AL, Tomiak C, Pleyer U, Dietrich T, Burmester GR, Dörner T. The Diagnosis and Treatment of Sjögren’s Syndrome. Dtsch Arztebl Int. 2017 May 26;114(20):354-361.
5. “Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome” Thomas Flament, Adrien Bigot, Benjamin Chaigne, Helene Henique, Elisabeth Diot, Sylvain Marchand-Adam European Respiratory Review 2016 25: 110-123;
6. One year in review 2019: Sjögren’s syndrome G. Cafaro1 , C. Croia2 , O.D. Argyropoulou3 , M.C. Leone1 , M. Orlandi4 , F. Finamore5 , A. Cecchettini6 , F. Ferro7 , C. Baldini7 , E. Bartoloni
7. Current concepts on Sj€ogren’s syndrome – classification criteria and biomarkers Jonsson R, Brokstad KA, Jonsson MV, Delaleu N, Skarstein K. Current concepts on Sjogren’s syndrome € – classification criteria and biomarkers. Eur J Oral Sci 2018; 126(Suppl. 1): 37–48. © 2018 Eur J Oral Sci
8. Ultrasonography predicts the results of labial salivary gland biopsy in patients with suspected Sjögren’s syndrome: a matrix risk model Ying-Qian Mo , Shao-Yun Hao, Qian-Hua Li, Jin-Jian Liang, Yi Luo, Yu-Qing Lan, Jiang-Long Zhong, Jun-Wei Wang, Xue-Pei Zhang, Wen-Ke Huang and Lie Dai
9. Both T, Dalm VA, van Hagen PM, van Daele PL. Reviewing primary Sjögren’s syndrome: beyond the dryness – From pathophysiology to diagnosis and treatment. Int J Med Sci. 2017 Feb 23;14(3):191-200. doi: 10.7150/ijms.17718. PMID: 28367079; PMCID: PMC5370281.
10. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Sjögren syndrome. CMAJ. 2014;186(15):E579-E586. doi:10.1503/cmaj.122037
11. C.Savaresi, La sindrome sicca nella sclerosi sistemica (sclerodermia), 15/12/2011 Ails.it
12. López-Pintor RM, Fernández Castro M, Hernández G. Oral involvement in patients with primary Sjögren’s syndrome. Multidisciplinary care by dentists and rheumatologists. Reumatol Clin. 2015 Nov-Dec;11(6):387-94. English, Spanish.
13. Lessard CJ, Li H, Adrianto I, et al. Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjögren’s syndrome. Nat Genet 2013; 45: 1284–1292
14. VERSURA P, GIANNACCARE G, VUKATANA G et al.: Predictive role of tear protein expression in the early diagnosis of Sjögren’s syndrome. Ann Clin Biochem 2018; 55: 561-70.